【項目文章】褪黑素通過調節小鼠腸道菌群預防肥胖

Melatonin?prevents?obesity?through?

modulation?of?gut?microbiota?in?mice?

褪黑素通過調節小鼠腸道菌群預防肥胖

IF:9.314 期刊:Journal of Pineal Research

時間:2017.03 ?單位:北京師范大學 、百邁客生物科技

研究背景

肥胖是一個非常嚴重的健康威脅因素,在2014年全球體重超標的成年人達到20億,其中至少有6億是肥胖癥。有大量研究表明肥胖是癌癥和一些慢性疾病,如糖尿病、脂肪肝、心血管疾病等的風險因素。現如今肥胖已經超越吸煙,成為世界范圍內最嚴重的健康威脅。目前研究表明腸道菌群失調會導致肥胖及其并發癥的發生。已有研究揭示褪黑素可以促進體重的下降以及自身能量的平衡,但是褪黑素的益生作用是否與腸道微生態有關,目前尚未報導。而本研究發現,褪黑素是通過改變腸道微生物結構來預防肥胖及其并發疾病

 

研究方法

小鼠隨機分為3組,NCD(正常膳食)、HFD(高脂肪膳食)、HFD+M(高脂肪膳食+褪黑素)

Illumina?MiSeq;16S?rRNA?V3+V4;

組織學分析,生化分析,葡萄糖和胰島素耐受分析,蛋白質印記分析。

研究成果

1,?褪黑素能顯著地控制體重增加

1)?HFD組小鼠體重顯著增加,而HFD+褪黑素組小鼠體重得到有效控制,如下圖A。

2)分離小鼠四類主要的脂肪組織(Epi-WAT、Mes-WAT、Per-WAT、Ing-SAT),發現HFD顯著促進這四類脂肪組織重量的增加,而褪黑素能有效抑制這四類脂肪組織重量的增加,如下圖B-E。

2,?褪黑素能控制白色脂肪組織,脂肪肝,系統性炎癥

1)?通過比較Epi-WAT脂肪細胞的大小,發現HFD組脂肪細胞顯著增大;而褪黑素通過減少>12000μm2的細胞數目,增加2000–8000μm2的細胞數目,使HFD+褪黑素組脂肪細胞大小維持在正常范圍內,如下圖A-C。

2)?通過比較Epi-WAT脂肪生成基因(FAS和ACC-1)的表達量,發現HFD顯著促進FAS和ACC-1的表達,而褪黑素顯著抑制FAS基因的表達,如下圖D和E。

3)?通過觀察油紅O染色及比較肝臟TC含量,發現褪黑素能顯著抑制肝臟內脂質積累,如下圖F和G。

4)?通過比較血液內毒素(LPS)和炎癥性細胞因子(TNFα和IL-6)的水平,發現褪黑素能顯著抑制內毒素血癥和系統性炎癥的發生,如下圖H-K。

3,?褪黑素能改善葡萄糖耐受性及胰島素抗性

1)?通過比較血脂含量,發現HFD顯著提高TG和TC含量,而褪黑素能顯著降低TG和TC的含量,如下圖A和B。

2)?通過比較血糖和胰島素含量,并推導HOMA-IR和QUICKI指數,發現褪黑素能有效保護胰島素敏感性,并且使血糖和胰島素的含量發生顛倒,從而使HOMA-IR和QUICKI指數趨于正常水平,如下圖C-F。

3)?通過葡萄糖耐受試驗(IPGTT)和胰島素耐受試驗(ITT)分析,發現褪黑素能顯著改善葡萄糖耐受性及胰島素抗性,如下圖G和H。

 

4,?褪黑素能促進棕色脂肪組織褐變及產熱

1)?通過棕色脂肪組織(BAT)石蠟切片分析,發現HFD促進脂質積累(切片白化),而褪黑素表現出相反的作用,并且褪黑素促進BAT中UCP1蛋白的表達,如下圖A。

在BAT中,褪黑素顯著增強產熱基因UCP1UCP3的表達,如下圖B和C;線粒體生物合成基因PGC1α,脂肪酸分解代謝基因CPT1β,脂質轉運基因CD36?和FABP的表達量也有提高,盡管未達到統計學的顯著性,如下圖D-G。

5,?褪黑激素改變腸道微生物結構

1)?通過對小鼠腸道菌群結構分析,發現褪黑素能顯著降低OTU的數目以及微生物的豐富度和多樣性,如下圖A-H。

2)?門水平菌落結構分析,發現HFD顯著降低擬桿菌門(Bacteroidetes)的相對豐度,而顯著提高厚壁菌門(Firmicutes)的相對豐度。而褪黑素的加入會降低厚壁菌門/擬桿菌門的比例,并且會顯著提高疣微菌門(verrucomicrobia)的相對豐度,如下圖I。

3)?屬水平菌落結構分析,發現褪黑素顯著提高Akkermansia的相對豐度,Akkermansia屬于疣微菌門(verrucomicrobia),如下圖J。

4)?UPGMA、NMDS、PCA、PCoA分析,發現褪黑素顯著改變了腸道菌群的結構,如下圖K-N。

6,褪黑素能調節腸道菌群中的標志微生物

1) ?如下圖顯示,在三個分組中一共找到85個相對豐度有顯著差異的OUT。與NCD組相比,HFD組有27個相對豐度顯著增高的OTU,42個顯著降低的OTU。與HFD組相比,添加了褪黑素的組有10個相對豐度顯著增高的OTU,20個顯著降低的OTU;而在這30個差異性的OTU中,有14個OTU的變化方向與和NCD組比較的結果完全相反。這14個OTU屬于RuminococcaceaeDesulfovibrionaceaeBacteroidesPorphyromonadaceaeHelicobacteraceaeChristensenellaceae,有研究表明這些微生物與肥胖相關

2) LEfSe分析,發現褪黑素顯著提高Akkermansia的相對豐度,Akkermansia即是降低高脂肪膳食小鼠體重的有益菌。而褪黑素顯著降低Alistipes、Anaerotruncus、Helicobacter?marmotae的相對豐度,則這三種細菌預防肥胖的有害菌。總之,褪黑素能夠使高脂肪膳食小鼠的腸道菌群由失調狀態轉為正常狀態,從而抑制體重的增加

參考文獻:

Xu?P,?Wang?J,?Hong?F,?et?al.?Melatonin?prevents?obesity?through?modulation?of?gut?microbiota?in?mice[J].?Journal?of?Pineal?Research,?2017.

 

 

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